叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見(jiàn)的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。上述來(lái)源的列表并不詳盡，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析

關(guān)于已批準(zhǔn)申請(qǐng)和DMF的變更報(bào)告，請(qǐng)參見(jiàn)第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過(guò)程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時(shí)，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。吉林NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)淄博生物醫(yī)藥研究院按照新型研發(fā)機(jī)構(gòu)管理模式，以市場(chǎng)為導(dǎo)向、以項(xiàng)目為中心，引進(jìn)、匯聚外部創(chuàng)新資源。

進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中。在遵守CGMP的過(guò)程中，制造商和申請(qǐng)人必須確認(rèn)，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后，藥品在發(fā)布時(shí)和到期日規(guī)定的使用時(shí)繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請(qǐng)人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求，包括第501和505條。例如，如果這些產(chǎn)品沒(méi)有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進(jìn)行制造、加工、包裝或保存，則將違反該法案。

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語(yǔ)描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過(guò)胺（二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺?；衔??環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過(guò)這種肼氧化過(guò)程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測(cè)到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動(dòng)物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國(guó)際研究機(jī)構(gòu)列為可能對(duì)人類致ai（2A類致ai物）。研究院功能實(shí)驗(yàn)室占地面積1.2萬(wàn)㎡，分為技術(shù)研發(fā)與中試研究?jī)纱蟀鍓K，共設(shè)有15個(gè)功能單元(在建3個(gè))。

例如，由于來(lái)自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時(shí)，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來(lái)源）中。淬滅過(guò)程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來(lái)源，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)），存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)。這會(huì)讓亞硝酸與制造過(guò)程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒(méi)有針對(duì)去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會(huì)被帶入后續(xù)步驟。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。吉林NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對(duì)不同類型藥物提供方法開(kāi)發(fā)、方法驗(yàn)證、樣品檢測(cè)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方案。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析

如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu)。此外，如果測(cè)試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請(qǐng)中規(guī)定的規(guī)格，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格，持有新藥申請(qǐng)（NDA）和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）的申請(qǐng)人必須按照《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告。同樣，持有生物制品許可證申請(qǐng)的申請(qǐng)人必須按照《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報(bào)告生物制品偏差。研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì)，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請(qǐng)之前加以解決，并在整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中考慮本節(jié)所述的建議。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析