如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷(xiāo)售中，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu)。此外，如果測(cè)試表明任何一批銷(xiāo)售的藥品不符合相關(guān)申請(qǐng)中規(guī)定的規(guī)格，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格，持有新藥申請(qǐng)（NDA）和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）的申請(qǐng)人必須按照《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告。同樣，持有生物制品許可證申請(qǐng)的申請(qǐng)人必須按照《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報(bào)告生物制品偏差。研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì)，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請(qǐng)之前加以解決，并在整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中考慮本節(jié)所述的建議。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢(shì)。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見(jiàn)的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。上述來(lái)源的列表并不詳盡，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。貴州藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位研究院擁有各類(lèi)儀器設(shè)備80余臺(tái)，可開(kāi)展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作。

盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無(wú)論何時(shí)存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來(lái)說(shuō)，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來(lái)源，胺可能出于各種原因存在于制造過(guò)程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類(lèi)型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。

酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解，是仲胺的另一個(gè)來(lái)源。例如，在長(zhǎng)時(shí)間的高反應(yīng)溫度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類(lèi)似的降解途徑，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì)。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中。例如，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì)。2021年，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國(guó)檢驗(yàn)檢測(cè)學(xué)會(huì)信息與智能化工作委員會(huì)”副主任委員單位。

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類(lèi)別以供評(píng)估。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述，非藥（OTC）專(zhuān)論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專(zhuān)業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。貴州藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

研究院藥物質(zhì)量中心擁有600MHz核磁共振儀、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析儀器。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過(guò)程；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序、反應(yīng)過(guò)程和反應(yīng)條件（如pH、溫度和反應(yīng)時(shí)間）；設(shè)計(jì)一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險(xiǎn)。API或通過(guò)使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機(jī)相中與母液分離。與有機(jī)相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制