如果API制造商對API批次進行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平，質(zhì)量單位應監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應制定適當?shù)目刂撇呗裕源_保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性，對于雜質(zhì)檢測量超過推薦AI限值10%的風險原料藥，制造商應在每批放行時對其進行測試，并在復驗日期對穩(wěn)定性樣品進行測試，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。浙江NDSRIs雜質(zhì)研究中心

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。湖南原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究、生物樣本研究等主要業(yè)務領(lǐng)域。

盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì)，并且當這些雜質(zhì)的含量不可接受時，一些批次的藥品被召回，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì)。因此，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學合成 API；（2）含有化學合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風險的藥品。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風險，類似于化學合成API。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南。

如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測，該方法需要進行驗證。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應參考亞硝胺指導網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請人應咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當?shù)奶峤环绞?。淄博生物醫(yī)藥研究院按照新型研發(fā)機構(gòu)管理模式，以市場為導向、以項目為中心，引進、匯聚外部創(chuàng)新資源。

本指南適用于目前在美國市場上銷售的藥品以及正在等待批準申請的藥品。5.FDA一直與其他機構(gòu)合作，分享與亞硝胺有關(guān)的技術(shù)安全和質(zhì)量主題的科學知識和較新想法，并促進成員國之間的技術(shù)融合。在可能的情況下。這些機構(gòu)包括歐洲藥品管理局、歐洲藥品質(zhì)量和保健總局、加拿大衛(wèi)生部、澳大利亞醫(yī)療用品管理局、巴西衛(wèi)生監(jiān)管局 (Anvisa)、日本衛(wèi)生、勞動和福利部/藥品和醫(yī)療器械局、新加坡衛(wèi)生科學局、瑞士藥品管理局 (瑞士)、世界衛(wèi)生組織、亞 硝胺國際戰(zhàn)略小組和亞硝胺國際技術(shù)工作組。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務與研發(fā)團隊，其中碩士學位以上人員65%以上。浙江NDSRIs雜質(zhì)研究中心

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院：按照《良好的自動化管理規(guī)程》建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境。浙江NDSRIs雜質(zhì)研究中心

FDA在亞硝胺指導網(wǎng)頁上公布了某些NDSRI的推薦AI限值。然而，與小分子亞硝胺雜質(zhì)不同，大多數(shù)NDSRI缺乏誘變性和致ai性數(shù)據(jù)，使風險評估具有挑戰(zhàn)性。由于缺乏數(shù)據(jù)，制造商和申請人應參考RAIL指南和亞硝胺指南網(wǎng)頁上的更新信息，以確定API假設形成風險下NDSRI的預測致ai效力分類和相應的推薦AI限值。FDA可能沒有為所有可能的NDSRI推薦AI限值。在這種情況下，制造商和申請人可以通過使用致ai潛力分類方法來確定AI限值，并聯(lián)系該機構(gòu)以確定擬議AI限值的可接受性。浙江NDSRIs雜質(zhì)研究中心